随着乳腺癌生存期的显著改善和患者对生活质量要求的日益提升，年轻乳腺癌化疗患者的卵巢功能保护被提升到了新的重要高度。既往诸多研究已证实，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）可有效保护卵巢功能，并降低早发型卵巢功能不全（POI）发生风险。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会（以下简称2020 ESMO）中，一项关于戈舍瑞林对接受含环磷酰胺化疗的绝经前乳腺癌患者卵巢保护作用的研究（Poster 258）为该领域再添新证，证实了在化疗时加用戈舍瑞林可显著降低POI的发生率、促进月经恢复和保护生育功能，为年轻乳腺癌化疗患者治疗后重回幸福人生增加了信心与希望。 欧阳取长 教授 湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，医学博士， 硕士研究生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组常务委员 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 乳腺学组副组长 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌 学组组长 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员 乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，且年轻患者（≤40岁）比例近20%[1]。乳腺癌化疗方案常涉及烷化剂（如环磷酰胺）等对卵巢有较强毒性的细胞毒性药物，其可通过诱导生殖细胞凋亡、破坏间质血管不可逆性损伤卵巢功能，引起暂时或永久性闭经，甚至导致生育能力丧失[2-3]。POI还会降低生活质量，并对心血管和骨骼健康等造成诸多不良影响。 《临床肿瘤学杂志》（JCO）既往的一项研究结果显示，在620例年龄≤40岁的新诊断早期乳腺癌患者中，51%仍有生育意愿[4]。且近年来随着总体疗效的显著进步，乳腺癌患者长期生存率逐步提高，年轻患者的生育需求更加凸显。尽管在选择化疗方案时，临床医生会兼顾患者年龄和药物毒性等因素，但化疗对卵巢的损伤是确切存在且不可逆的。因此，基于绝经前乳腺癌患者的生育需求及对生活质量的保障，越来越多的患者需要且急需进行卵巢保护。 已有大量临床研究结果证实，化疗时联用戈舍瑞林等GnRHa，可保护激素受体（HR）阴性和阳性乳腺癌患者卵巢功能，降低POI发生率，提高妊娠率。GnRHa的主要作用机制为抑制卵泡刺激素分泌，进而抑制卵泡生长发育（化疗药物对生长分裂活跃的细胞毒性最大）；减少卵巢血流量，进而减少化疗药物随血液进入卵巢；直接保护原始卵泡，升调节神经鞘氨醇1-磷酸抑制细胞凋亡等[5]。 研究题目：戈舍瑞林对接受含环磷酰胺化疗的绝经前乳腺癌患者卵巢保护作用 研究设计：150例绝经前乳腺癌患者被随机分入戈舍瑞林组（75例，接受含环磷酰胺化疗，并加入戈舍瑞林）和对照组（75例，仅接受含环磷酰胺化疗，不加戈舍瑞林）。化疗结束后随访1年，比较两组的1年POI发生率和月经恢复率、月经恢复时间，分析POI预测因素，并观察戈舍瑞林安全性。 研究结果：（1）基线资料：除戈舍瑞林组HR阴性患者比例显著高于对照组外（82.7%对40.0%），两组年龄、辅助化疗方案等基线资料相当。（2）卵巢功能情况：相较于对照组，戈舍瑞林组的1年POI发生率显著更低（16%对29%，P=0.03），1年月经恢复率显著更高（84%对71%，P=0.03），中位月经恢复时间显著更短（5.7个月对10.6个月，P = 0.03）。（3）POI预测因素：年龄＞40岁显著增加POI发生风险[比值比（OR）=1.45，95%可信区间（CI）：1.22~2.30，P=0.01]，而HR阴性、加入戈舍瑞林者POI发生风险显著降低（OR=0.38，95% CI：0.22~0.99，P=0.01；OR=0.67，95% CI：0.34~0.98，P＜0.001）。（4）安全性：两组最常见不良反应为潮热和头痛。 研究结论：化疗时加入戈舍瑞林可显著降低绝经前乳腺癌患者POI发生率，保护生育功能。 与前述的2020 ESMO这项研究一致，既往经典的POEMS研究[6]早已力证了对绝经前乳腺癌化疗患者进行卵巢功能保护的重要性。POEMS研究中，针对接受含环磷酰胺辅助或新辅助化疗的HR阴性绝经前乳腺癌患者，相较于单纯化疗组，戈舍瑞林组卵巢功能保护显著获益：降低2年卵巢衰竭率（8%对22%，P=0.04），提高5年累积妊娠率（23.1%对12.2%，P=0.03）。 而对于HR阳性绝经前乳腺癌患者，PROMISE研究[7]同样证实了GnRHa可有效保护卵巢功能：相较于单纯化疗组，GnRHa显著降低了化疗引起的早期闭经风险（8.9%对25.9%，P<0.001）。 2018年，《癌症研究》杂志（Cancer Research）发表的一篇纳入了5项随机对照试验、共873例绝经前早期乳腺癌化疗患者的Meta分析[8]数据显示，化疗同时使用GnRHa可显著降低POI发生率和闭经率，提高治疗后妊娠率，且无论HR阴性或是阳性患者均获益；同时，GnRHa不影响化疗疗效和患者生存。 因此，纵观既往多项经典研究，均一致证实了GnRHa为绝经前乳腺癌化疗患者带来的卵巢功能保护显著获益，且与HR状态无关。 除临床科室外，年轻乳腺癌患者的生育力保存也一直是肿瘤生殖学领域学者关注和研究的重点课题。湖南乳腺癌患者生育力保存专家协作组汇集了乳腺科、生殖科及遗传科等多学科专家，共同制订了针对国内患者的《湖南省年轻女性乳腺癌患者生育力保存实施方案专家共识》[9]。 该共识中，基于GnRHa的诸多相关研究证据，GnRHa被推荐为年轻乳腺癌患者生育力保存的主要方法之一。共识中指出：考虑到化疗时联用GnRHa 临床使用简单易行、未对化疗疗效产生影响、且存在减轻化疗导致的卵巢损伤的作用可能，建议可作为所有乳腺癌分型、需接受化疗、有意愿保留生育和/或卵巢功能的女性的一种选择，并可以与其他生育力保存方式同时使用。 综上，从GnRHa保护卵巢功能的经典研究数据面世至今，仍不断有新的研究再度加持其确证性和有效性，2020 ESMO的Poster 258研究也得到了一致结论。伴随肿瘤学发展进程，乳腺癌长期生存的显著提升，患者对生命质量也有了更高的要求，在期望活得更久的同时，期望活得更好，重回正常生活。化疗对卵巢功能的不可逆性损害已不容忽视，年轻乳腺癌化疗患者的卵巢功能保护更是迫切的现实需求。如前所述，除影响生育力以外，POI还可导致心血管疾病、骨质疏松、认知功能下降等诸多不良事件。作为一种简便易行的卵巢功能保护方法，且无论HR状态，GnRHa都可帮助年轻乳腺癌化疗患者从肿瘤治疗中重拾芳华，让“美丽”不再有“哀愁”，让年轻不再有遗憾！ 参考文献 [1] Chen W, et al. Cancer statistics in China,2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115–132. doi: 10.3322/caac.21338. [2] Roness H, et al. Prevention of chemotherapyinduced ovarian damage[J]. Fertil Steril, 2016, 105(1):20–29. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.11.043. [3] Hickman LC, et al. Preservation of gonadal function in women undergoing chemotherapy: a review of the potential role for gonadotropin-releasing hormone agonists[J].Am J Obstet Gynecol, 2016, 215(4):415–422. doi: 10.1016/j.ajog.2016.06.053. [4] Ruddy KJ et al, J Clin Oncol. 2014 Apr 10;32(11):1151-6. [5] McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202. [6] Moore HC, et al. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):923-32. [7] Del Mastro L,et al. JAMA. 2011 Jul 20;306(3)269-76. [8] Lambertini M, et al. Pooled analysis of five randomized trials investigating temporary ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in premenopausal early breast cancer patients[J]. Cancer Res, 2018,78(4 Suppl):GS4–01. [9] 湖南乳腺癌患者生育力保存专家协作组.中国普通外科杂志，2018，27（11）：1361-1369.
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